剛剛，全球首個(gè)國(guó)產(chǎn)糖類多靶抗阿爾茲海默病創(chuàng)新藥GV-971獲批。

作者：焦萌萌、無恙

▲ GV-971結(jié)構(gòu)式

從1997年的臨床前研究到2007年的1期臨床，從2010年的2期臨床到2014年的3期臨床，再到2018年的申報(bào)上市，GV-971一路備受期待。

不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。它能夠多位點(diǎn)、多片段、多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。最新研究發(fā)現(xiàn)，GV-971還通過調(diào)節(jié)腸道菌群失衡、重塑機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而降低腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，阻止阿爾茨海默癥癥程進(jìn)展。

早前（9月6日），中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉課題組聯(lián)合上海綠谷等研究團(tuán)隊(duì)在《Cell Research》雜志上發(fā)表了Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression，揭示了GV-971抑制阿爾茨海默癥的作用機(jī)理。

研究顯示，GV-971可以通過調(diào)節(jié)氨基酸代謝來抑制神經(jīng)炎癥。其通過重塑腸道菌群平衡，降低相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸和異亮氨酸的積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善認(rèn)知障礙，達(dá)到治療的效果。

▍關(guān)于阿爾茨海默癥

阿茲海默癥（AD）是最常見的癡呆癥，這是一種慢性、進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，隨時(shí)間推移患者出現(xiàn)漸進(jìn)性癡呆，直至生活不能自理。當(dāng)前，全球有5000萬AD患者，預(yù)計(jì)到2050年增至1.52億。然而，放眼全球，迄今為止能夠治療阿茲海默癥的有效藥物仍未出現(xiàn)。

中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)PDB的數(shù)據(jù)顯示，近幾年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市醫(yī)院抗癡呆藥市場(chǎng)有所縮減，在2012-2018年，我國(guó)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院癡呆治療藥銷售額從29.57億元增加至42.50億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為6.23%。

數(shù)據(jù)來源：PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)

國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于阿爾茨海默癥的藥物主要是γ-氨基丁酸（GABA）類促智藥。代表品種主要為奧拉西坦、長(zhǎng)春西汀等。但由于沒有藥真正有效改善阿爾茨海默病的臨床癥狀，仍然是該市場(chǎng)最大的難題。

從研發(fā)進(jìn)程來看，截止目前，全球治療阿爾茨海默癥的研發(fā)藥物中，僅3%進(jìn)入了III期臨床，而最終成功上市的僅剩下1%。

免費(fèi)數(shù)據(jù)來源：藥分享Plus

在這成功上市的1%中，獲FDA批準(zhǔn)治療阿爾茨海默癥的藥物僅有6個(gè)，并且都為2015年之前獲批的藥物。

免費(fèi)數(shù)據(jù)來源：藥分享Plus

在過去112年的時(shí)間里，阿爾茨海默病的發(fā)病原因還沒完全研究清楚，僅有的是基于有限觀察基礎(chǔ)之上的推測(cè)和假設(shè)，包括遺傳基因，神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿減少），β-淀粉樣蛋白沉淀，微管相關(guān)蛋白質(zhì)（Tau蛋白），病毒，金屬，免疫系統(tǒng)紊亂……

蛋糕的吸引力讓制藥巨頭紛紛拼殺戰(zhàn)場(chǎng)。然而近年來，數(shù)個(gè)阿爾茨海默病新藥陸續(xù)在大型III期研究遭遇失敗，引起市場(chǎng)巨震，不免讓人沮喪。

2018年1月，武田制藥宣布吡格列酮的阿爾茨海默病Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗；輝瑞宣布放棄阿爾茨海默病領(lǐng)域的阿藥物研發(fā)；丹麥制藥公司Lundbeck的idalopirdine試驗(yàn)性藥物未能阻止輕度及中度阿茲海默癥患者的認(rèn)知能力下降，它曾被看作是治療阿茲海默癥最有希望的藥物之一；

2018年2月，默沙東宣布停止Verubecestat的臨床試驗(yàn)；

2018年6月，禮來與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的lanabecestatⅢ期臨床中止；

2019年1月，羅氏宣布CrenezumabⅢ期臨床失敗……

盡管有太多失敗，但這個(gè)領(lǐng)域仍然有一批批制藥人往前沖，讓人看到希望。

10月22日，渤健（Biogen）和衛(wèi)材（Eisai）宣布，在與FDA溝通后，渤健計(jì)劃將在明年對(duì)早期阿爾茨海默病試驗(yàn)性治療藥物aducanumab遞交上市申請(qǐng)。Aducanumab被業(yè)內(nèi)期待為首個(gè)逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的AD藥物。

如今，GV-971的獲批，展現(xiàn)了以微生物群為中心的抗阿爾茨海默癥效應(yīng)，為阿爾茨海默癥的治療開辟出了一條新的治療途徑，通過重塑腸道微生物群來指導(dǎo)未來有效治療的發(fā)展，在AD史上具有跨時(shí)代的意義！